电影《鬼吹灯之精绝古城》主要讲述胡八一与王凯旋带领Shirley杨组织的考古队前往沙漠腹地、寻找精绝古城的故事。胡八一上山下乡来到中蒙边境的岗岗营子，带上了家中仅存的一本书——《十六字阴阳风水秘术》，

胡八一、雪莉杨、王胖子三人受雇于林教授，加入到保护文物的队伍。在一次任务中，意外得到了关于雪莉杨父亲的线索，与罗布泊古城有关。胡八一知道父亲的失踪一直是雪莉杨的心结，决定与她一起探寻父亲的下落和罗布泊

胡八一，王凯旋，雪莉杨三人从精绝鬼洞逃出后，意外感染了红斑剧毒。为了活命，只得开...

　　影片讲述了自精绝古城回来后，Shirley杨带陈教授回美国治疗，却发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往陕西古蓝县进货遇到Shirley杨。四人进到一座幽灵冢险些葬于人面蜘蛛的果腹，

米娜（景珂饰）是一家拳击俱乐部的陪练，一天，正在陪练的米娜突然被拳手打晕在台上，米娜被送往医院救治查出患有尿毒症，需要寻找肾源为米娜治病，罗汉（连晋饰）主动提出进行血型配比，配比成功肾源可以移植，罗汉